Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
При валидации испытания на чистоту следует сравнить результаты определения примесей, полученные с использованием валидируемой и арбитражной методик.
Для доказательства того, что пик анализируемого вещества соответствует только одному компоненту, используют тесты на чистоту пиков, например, с использованием диодноматричного детектирования, масс-спектрометрии и др.
3. Линейность
Линейная зависимость должна быть исследована в пределах диапазона применения аналитической методики. Она может быть подтверждена непосредственно на субстанции (путем разбавления исходного раствора) или, для лекарственных средств, на модельных смесях с использованием соответствующей процедуры.
По полученным данным строят график зависимости сигнала как функции концентрации или количества определяемого компонента и визуально оценивают его линейность. Если линейная зависимость наблюдается, то результаты обрабатывают подходящим статистическим методом, например, методом наименьших квадратов. В некоторых случаях для получения линейности данные следует подвергнуть предварительному математическому преобразованию. Должны быть определены и представлены: коэффициент корреляции, точка пересечения с осью ординат, тангенс угла наклона прямой и остаточная сумма квадратов отклонений, а также график со всеми экспериментальными данными. Для оценки линейности могут понадобиться отклонения экспериментальных данных от прямой.
Некоторые аналитические методики, например, иммуноаналитические, не показывают линейности ни при каких математических преобразованиях. В таких случаях аналитический отклик должен быть описан подходящей функцией концентрации анализируемого вещества в образце.
Для подтверждения линейности используют не менее пяти концентраций. Другие подходы должны быть обоснованы.
4. Диапазон применения
Диапазон применения методики зависит от ее предназначения и определяется при изучении линейности. В пределах диапазона применения методика должна обеспечивать требуемую линейность, правильность и точность.
Минимальные допустимые диапазоны применения методик:
- Для количественного определения лекарственных субстанций или лекарственных форм - от 80% до 120% от номинального содержания.
- Для однородности дозирования - от 70% до 130% от номинального содержания, если для испытания не требуется более широкий интервал (например, для дозированных аэрозолей).
- Для испытаний на растворение - ±20% (абсолютных) от нормируемой величины высвобождения. Например, если при контроле высвобождения пролонгированных лекарственных средств нормируемая величина высвобождения составляет от 20% за первый час и до 90% за 24 ч, то диапазон применения должен быть от О% до 110% от номинального содержания.
- Для определения примесей - от концентрации, в которой примесь обычно обнаруживается, до120% от нормируемого содержания.
Для примесей, обладающих чрезвычайно сильным действием или имеющих токсический или непредсказуемый фармакологический эффект, предел детектирования/количественного определения должен соответствовать тому уровню концентрации, на котором эти примеси должны контролироваться.
Примечание: при проведении валидации испытания на примеси непосредственно в процессе разработки методики необходимо определить диапазон применения, внутри которого находится предполагаемый предел нормирования примесей.
В случае, если количественное определение и испытание на примеси выполняются совместно, как одно испытание и используется только стандарт основного вещества, соответствующий его номинальному содержанию, то диапазон применения должен охватывать диапазон концентрации от нормируемого содержания примеси до 120% от номинального содержания основного вещества.
5. Правильность
Правильность изучают в пределах диапазона применения аналитической методики.
5.1. Количественное определение
5.1.1. Субстанции. Могут использоваться следующие способы определения правильности:
- применение аналитической методики к образцу с известной степенью чистоты, например, к стандартному образцу;
- сравнение результатов анализа, полученных с использованием валидируемой методики и арбитражного метода, правильность и точность которого известны (использование независимого метода, см. п. 2.2.);
- заключение о правильности можно сделать после того, как установлены точность, линейность и специфичность.
5.1.2. Готовые лекарственные средства. Могут использоваться следующие способы определения правильности:
—применение методики к искусственным смесям, к которым были добавлены известные количества анализируемого вещества;
—в случае, когда невозможно получить образцы всех компонентов лекарственного средства, возможно применение метода добавок или арбитражной методики, правильность которой доказана (см. п. 2.2.);
—заключение о правильности можно сделать после того, как установлены точность, линейность и специфичность.
5.2. Примеси (количественное содержание).
